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                《中國惡性腫瘤學科發展報告(2021)》——鼻咽癌研究進展篇
                2022-08-09 08:39  稿源:中國抗癌協會

                  概述

                  鼻咽癌作為一種特殊的頭頸腫瘤,具有明顯的地域聚集傾向,在我國尤其是南方地區高發。據統計,2018年全球范圍內新增的13萬例病例中,中國鼻咽癌的發病人數約占50%。因其特殊的解剖學位置、生物學行為及其對放射線的敏感性,放射治療長期以來是鼻咽癌最主要的治療方式之一。近年來,隨著調強放療技術的廣泛應用以及化療、靶向、免疫治療的加入,鼻咽癌5年生存率已達80%,長期生存的同時也面臨著生存質量的問題,如何在不影響療效的前提下盡可能地改善患者的長期生存質量變得愈發重要。此外,仍有約20%的患者面臨復發或轉移,是鼻咽癌主要的失敗模式,如何整合現有資源探索最佳治療模式,突破難治性鼻咽癌的治療瓶頸也是近年來一直研究的重點。放化療聯合靶向免疫等綜合治療的個體化實施、放療毒性反應的有效管理、多模態腫瘤標志物的探索亦是鼻咽癌臨床醫師和研究者面臨的重要問題。2021年鼻咽癌領域共發表近1400篇論文,多數來源于我國研究者團隊。2021年針對局部晚期及復發轉移鼻咽癌的綜合治療涌現出一批優秀的臨床研究,為臨床治療決策提供了更多高級別證據,也為患者及家屬帶來了信心與希望。以下就是對2021年鼻咽癌學科研究進展以及未來發展的總結。

                圖片

                  1.初治非轉移鼻咽癌的減毒及增效治療

                  長期以來,以順鉑為基礎的放化療已被廣泛用于局部晚期鼻咽癌患者的一線治療。然而,由于順鉑可誘發嚴重的毒副反應,如胃腸道反應,腎、耳及神經毒性,且需大量水化,患者耐受性差,多項同期放化療隨機臨床研究顯示超過1/3患者未能完成3周期同步順鉑化療。此外,盡管鼻咽癌整體療效顯著提高,但仍有約10%的患者面臨腫瘤殘留或復發,且由于潛伏的全身微小病灶,約20%的患者在放化療結束后5年內出現轉移,并且伴隨長期生存而來的生活質量問題也有待解決。因此,尋找低毒有效的治療藥物,探索最佳的化療周期,突破放療設計劑量限制瓶頸,縮小放療靶區成為近年來鼻咽癌減毒增效治療研究中關注的重點。

                  1.1 局部晚期鼻咽癌誘導/同步化療低毒等效方案——洛鉑vs.順鉑

                  洛鉑作為第三代鉑類藥物,在既往研究中顯示出強大的抗腫瘤活性,且毒性比順鉑小。2021年中山大學腫瘤醫院郭翔教授團隊[1]在Lancet Oncology上發表了一項關于洛鉑或順鉑聯合5-Fu作為誘導化療方案,隨后予洛鉑或順鉑同步放化療的III期隨機、對照、非劣效臨床研究。共納入502例患者,按1:1隨機分配到洛鉑組(n=252)或順鉑組(n=250)。兩組患者分別接受2周期以洛鉑或順鉑為基礎的誘導化療和2周期同步化療。結果顯示,中位隨訪75.3個月后,兩組患者生存結局相似,5y-PFS均無顯著差異(意向治療人群:75% vs. 75.5%;符合方案人群:74.8% vs. 76.4%;P值均>0.05)。洛鉑組3-4級白細胞減少、中性粒細胞減少、貧血、惡心、嘔吐的發生率均明顯低于順鉑組。該研究為局部晚期鼻咽癌的誘導化療提供了一個低毒等效的新選擇。但由于該研究開展時間較早,對照組采用的還是傳統的PF方案,而目前有關誘導化療的隨機臨床研究顯示GP、TPF方案可能是更好的選擇,因此以洛鉑為基礎的化療與新一線化療方案在療效和毒性方面的對比仍有待進一步研究。

                  1.2 局部晚期鼻咽癌同步化療低毒等效方案——奈達鉑vs.順鉑

                  奈達鉑作為第三代鉑類藥物,其特點是水溶性好,毒副作用小,無腎毒性和神經毒性。2018年中山大學腫瘤醫院麥海強教授團隊在Lancet Oncology上發表了關于奈達鉑vs. 順鉑同步化療在局部晚期鼻咽癌的非劣效、III期臨床研究2年隨訪結果[2],為奈達鉑代替順鉑在鼻咽癌中的應用提供了依據。該研究共入組402例患者,按1:1隨機分配到奈達鉑組或順鉑組,結果顯示兩組患者2y-PFS相當,但奈達鉑組惡心、嘔吐、厭食等消化道毒副反應明顯更輕。2021年該團隊更新了此項研究的5年隨訪數據并發表在JAMA Network Open上[3],與2年結果一致,兩組患者長期療效相當,順鉑組與奈達鉑組的5y-PFS、5y-OS、5y-DMFS、5y-LRFS分別為81.4% vs. 79.8%,89.4% vs. 88.8%,85.9% vs 90.4%,92.6% vs 89.6%,均無統計學差異。但順鉑組患者任何級別或3-4級耳毒性發生率均明顯高于奈達鉑組(≥1級:82/200[41.0%] vs. 112/198[56.6%],P =0.002;3-4級:21[10.5%] vs. 35[17.7%],P =0.04)。據此,以奈達鉑為基礎的同步放化療被證實可作為局部晚期鼻咽癌患者的另一種低毒等效的治療選擇。

                  1.3 局部晚期鼻咽癌降低誘導化療強度——2周期vs. 3周期

                  既往隨機對照研究證實了同步放化療基礎上加上誘導化療的積極作用,然而,在加大化療強度的同時也無可避免增加治療的毒副反應。雖然大多數隨機對照研究將三周期誘導化療方案定為初步的治療方案,約3%-25%的患者由于毒性和治療費用不能順利完成三周期誘導化療。并且,我們不能忽視額外的誘導化療勢必推遲放療,而放療作為鼻咽癌治療的基石治療一旦推遲則可能對患者最終的獲益情況產生消極影響。迄今為止,尚未有臨床試驗專門對誘導化療的最佳次數進行探究,且臨床工作中亦無最相應的選擇指南。對于臨床實踐中常用的三周期誘導化療可否減少至兩周期,以進一步降低毒性反應又不影響療效?2022年1月廣西醫科大學附屬腫瘤醫院朱小東教授團隊[4]在Journal of cancer上發表了一項針對局部晚期鼻咽癌患者行2周期或3周期誘導化療的療效及急性不良反應的回顧性研究。該研究共納入655例患者,根據誘導化療周期數的不同,分為2周期組(n = 189例)及3周期組(n = 466例)。根據1:1傾向性評分匹配(Propensity Score Matching, PSM)后,每組為189例患者。主要終點是5年總生存期(OS)。次要終點包括無遠處轉移生存期(DMFS)、局部區域無復發生存期(LRRFS)、無進展生存期(DFS)等。結果顯示,中位隨訪60個月后,兩組患者無論在總生存期、無進展生存期、局部復發還是遠處轉移的累積發生率方面,各組之間均無顯著差異,5y-OS、DMFS、LRRFS、DFS分別為83.9% vs. 83.5%(p = 0.991),87.7% vs. 85.6%(p = 0.587),97.0% vs. 93.8%(p = 0.488)和79.4% vs. 79.3%(p = 0.896)。多因素Cox回歸分析顯示,T分期、N分期和臨床分期是獨立的預后因素。根據T分期、N分期、臨床分期和治療前EBV DNA水平將患者分為不同亞組,亞組分析提示不同誘導化療周期方案在不同亞組的生存率均無顯著差異。而毒性方面,3周期組患者的1-2級胃腸道反應(p < 0.001)、中性粒細胞減少癥(p = 0.014)、白細胞減少癥(p < 0.001)、貧血(p = 0.022)及肝臟毒性(膽紅素增高,p < 0.001)發生率均明顯高于2周期組。因此,該研究認為對于局部晚期鼻咽癌患者而言,2周期誘導化療方案的長期臨床療效與3周期方案相似,且治療相關急性不良反應發生率較低。在不影響生存預后的前提下,選擇合適的誘導化療周期數不僅能降低患者急性不良反應的發生率及減輕經濟負擔,還可能減少行根治性放療的等待時間,并提高后續同步放化療的依從性。需要進一步的前瞻性、多中心、隨機和對照研究來證實此結論。

                  1.4 局部晚期鼻咽癌低風險亞組降低同步化療劑量強度——2周期vs. 3周期

                  回顧性研究表明,順鉑同步化療累積劑量達到200 mg/m2即可為局部晚期鼻咽癌帶來生存獲益,對于指南中推薦的三周期同步化療可否減少至兩周期,以進一步降低毒性反應又不影響療效?2022年1月,中山大學腫瘤醫院麥海強教授團隊在JCO上發表了一項針對局部晚期鼻咽癌中的低風險亞組患者(治療前EBV DNA< 4,000 copies/mL)給予2周期順鉑同步化療的降低化療強度的非劣效、II期、隨機對照研究[5]。該研究共入組332例患者,按1:1隨機分配接受2周期或3周期順鉑(100 mg/m2)同步化療。主要終點是3年無進展生存期(PFS)。次要終點包括總生存期、無遠處轉移生存期、局部無復發生存期等。結果顯示,中位隨訪37.7個月后,兩組患者無論在無進展生存期、總生存期、局部復發還是遠處轉移的累積發生率方面,各組之間均無顯著差異,3y-PFS分別為88.0% vs. 90.4%。而毒性方面,3周期組患者的3-4級黏膜炎、低鈉血癥和皮炎發生率均明顯高于2周期組,分別為41 [24.8%] vs. 25 [15.1%];26 [15.8%] vs. 14 [8.4%];9 [5.5 %] vs. 2 [1.2%],且3周期組患者還表現出更多的各級聽力障礙、口干、皮膚纖維化及長期生活質量受損。因此,該研究認為放療聯合2周期順鉑同步化療可能是低風險局部晚期鼻咽癌患者的替代選擇方案。而對于高;颊,能否同樣減少化療周期數尚不得而知,如何降低這部分患者的毒性反應還需進一步研究。

                  1.5 局部晚期鼻咽癌高危亞組的增效治療——卡培他濱節拍式輔助化療

                  盡管絕大多數鼻咽癌患者在放化療結束后腫瘤可達到完全緩解,但由于潛伏的全身微小病灶,仍有約30%的患者在放化療結束后5年內出現疾病進展。雖然輔助化療可能進一步降低復發和死亡風險,但其在鼻咽癌中的療效仍存在爭議。既往研究表明,PF或GP方案輔助化療無法帶來生存獲益,可能與大多數患者在放化療后身體耐受性差,無法完成這類高強度傳統化療有關。因此,尋找低毒有效,耐受性好的輔助治療策略是目前臨床上迫切需要解決的一大難題。

                  節拍化療作為一種新興的抗腫瘤治療模式,與傳統化療使用最大耐受劑量治療腫瘤不同,節拍化療通過低劑量、長時間的節拍應用細胞毒藥物,使藥物能夠長時間維持在相對較低的血藥濃度,從而在改善疾病控制的同時大幅降低毒副反應,尤為適合放化療結束后鼻咽癌患者的維持治療。既往已有多項回顧性研究表明口服氟尿嘧啶類藥物的節拍維持治療可顯著減少高危鼻咽癌患者的復發與轉移,且毒性相對較低,耐受性好。據此,中山大學腫瘤醫院馬駿教授團隊[6]開展了一項Ⅲ期、隨機對照臨床研究以明確放化療后使用卡培他濱節拍維持治療在局部晚期鼻咽癌高危亞組患者中的價值,研究結果于2021年6月發表在Lancet雜志。該研究共納入全國14家醫院共406例患者,隨機分配到卡培他濱組(n=204)或觀察組(n=202),卡培他濱劑量為650mg/m2,一天兩次,維持一年。主要終點是無失敗生存期。結果顯示,中位隨訪38個月后,卡培他濱組3年無失敗生存率較觀察組提高近10%[85.3%(95%CI:80.4-90.6)vs. 75.7%(95%CI:69.9-81.9),HR=0.5(95% CI:0.32-0.79;p=0.0023)]。手足綜合征是與卡培他濱相關的最常見不良事件,18例患者(9%)出現3級手足綜合征,僅1例患者出現4級中性粒細胞減少癥。據此,在放化療后加入節拍式卡培他濱輔助化療可顯著提高局部晚期鼻咽癌高危亞組患者的無失敗生存率,且安全性可控,可作為這部分患者輔助治療的有效選擇。

                  1.6 N0-N1期鼻咽癌放療減毒方案——上頸放療vs.全頸放療

                  鼻咽癌極易發生頸部淋巴結轉移,70%以上患者在確診時即存在頸部淋巴結受累。為了根除腫瘤病灶,傳統放療靶區通常包括雙側全頸,推薦實施全頸部照射(WNI)。然而既往研究表明,全頸放療后有高達40%的患者在2年內出現甲狀腺功能減退,近30%的患者因頸部皮膚晚期毒性受影響以及約40%的患者出現食管晚期毒性,全頸放療所帶來的嚴重毒副反應對患者的生活質量造成極大影響。因此,國內學者們近年來一直致力于縮小放療范圍的研究,以期在不影響療效的前提下盡可能降低患者的放療副反應。2022年2月,中山大學腫瘤醫院馬駿教授團隊在Lancet Oncology上發表了一項針對N0-1的鼻咽癌患者給予選擇性上頸放療(UNI)對比全頸放療(WNI)的多中心、非劣效、III期隨機對照研究[7]。該研究共納入446例患者,按1:1隨機分配到UNI組(n=224)和WNI組(n=222)。結果顯示,中位隨訪時間53個月,UNI組合WNI組3年區域無復發生存率、總生存率、無遠處轉移生存率和局部無復發生存率均相似,分別為97.7% vs. 96.3%,99.1% vs. 96.4%,94.6% vs. 93.5%和97.3% vs. 95.4%。安全性方面,兩組患者的急性放射相關毒副反應相似,但UNI組晚期毒性如甲狀腺功能減退、皮膚毒性、吞咽困難等發生率明顯更低,其中甲狀腺功能減退發生率較WNI組降低近10%。該研究結果對于N0-N1期鼻咽癌患者頸部放療范圍的確定有重要的指導意義,由于超過70%的新診斷鼻咽癌患者表現為單側頸部淋巴結受累或無淋巴結受累,預計將有大量患者可以從這種有效且毒性較小的治療中受益,對未受累頸部進行下頸部保護可作為這一類患者治療的有效選擇。

                  1.7 局部晚期鼻咽癌局部控制率的提高——基于DWI的放療靶區雕刻

                  盡管近年來鼻咽癌整體治療效果顯著提高,但仍有約10%的患者面臨腫瘤殘留或復發。由于正常組織和危及器官的劑量限制,靶區推量成為放療計劃設計中的難點。充分利用腫瘤內部的異質性進行靶區雕刻,選擇性地進行部分靶區推量為提高腫瘤控制率帶來可能。2022年1月,湖南省腫瘤醫院劉峰教授團隊[8]在International Journal of Radiation Oncology·Biology·Physics上發表了一項基于MRI彌散加權成像(DWI)進行局部晚期鼻咽癌劑量雕刻的隨機、對照臨床研究結果。該研究共納入260例III-IVa期鼻咽癌患者,按1:1隨機分配到DWI引導的劑量雕刻調強放療組(DP-IMRI,A組)或常規MRI為基礎的IMRT組(B組)。所有患者均接受2-3周期TPF或TP方案誘導化療及后續順鉑為基礎的同步化療。在A組患者中,在GTVnx基礎上增加了基于表觀彌散系數(ADC)值進行雕刻的靶區GTVnx-DWI,并進行放療推量:T1-2期給予75.2 Gy/32 fx,T3-4期給予77.55 Gy/33 fx,單次分割劑量2.35Gy。在B組患者中,GTVnx給予常規70.4-72.6Gy/32-33fx,單次分割劑量2.2 Gy。結果顯示,劑量雕刻組放化療結束后CR率顯著高于常規放療組(99.2% vs. 93.8%,p=0.042),并且在2y-DFS、LRFS、LRRFS、DMFS、OS方面均優于常規放療組,分別為93.6% vs. 87.5%,100% vs. 91.3%,95.8% vs. 91.3%,97.8% vs. 90.9%,100% vs. 94.5%,p值均<0.05。兩組患者在急性和晚期毒性方面沒有明顯差異。該研究充分利用現代影像學技術中的ADC值對腫瘤內部進行靶區雕刻并給予放療推量,突破了局部晚期鼻咽癌放療劑量限制的瓶頸,在不增加放療毒性的同時又可提高腫瘤局部控制率,為鼻咽癌靶區勾畫和計劃設計提供了新思路。

                  2.多種手段助力復發轉移鼻咽癌的綜合治療——從化療、免疫到手術的進展

                  鼻咽癌復發轉移后治療難度大,效果差,針對這類患者,尋找高效低毒的治療手段迫在眉睫。以GP方案為基礎的一線治療為患者的長期生存帶來希望,卡培他濱維持化療也在晚期鼻咽癌中初現療效。對于可手術的局部復發鼻咽癌,內鏡下行微創手術不僅可顯著改善患者生存,還能極大降低毒副反應。此外,近年來以抗PD-1單抗為代表的免疫治療已成為腫瘤領域研究的熱點,并且在多個瘤種中取得了巨大進展。鼻咽癌作為我國高發的特色癌種,在中國研究者的不懈努力下,國產PD-1單抗在鼻咽癌領域全面開花,多項高質量臨床研究成功開啟了復發轉移鼻咽癌患者免疫治療的全新篇章。

                  2.1 復發轉移鼻咽癌一線化療方案GP vs. PF 長期隨訪更新

                  2016年10月中山大學腫瘤醫院張力教授團隊[9]首次證實了GP方案相比于傳統PF方案一線治療復發轉移鼻咽癌的有效性,研究結果發表在Lancet雜志。該研究共納入362例患者,按1:1隨機分配到GP組或PF組,主要研究終點為無進展生存期(PFS)。結果顯示,GP組中位無進展生存時間較PF組延長了1.4個月,進展風險降低45% [7個月 vs. 5.6個月,HR=0.55(95% CI:0.44-0.68,p<0.0001)],同時在反應率和總生存期方面均有顯著改善,奠定了GP方案的一線治療地位。2021年8月,該團隊更新了此項研究的長期隨訪數據并發表在JCO上[10]。在經過近70個月的中位隨訪時間后,GP組的中位OS較PF組延長3.5個月,死亡風險降低28% [22.1個月vs. 18.6個月,HR=0.72(95%CI:0.58-0.90,p=0.004)]。1年、3年、5年OS率分別為79.9% vs. 71.8% (p=0.093),31.0% vs. 20.4%(p=0.021),19.2% vs. 7.8%(p<0.001),GP方案顯著改善了患者的5年總生存。該研究的長期結果進一步鞏固了GP方案在復發轉移鼻咽癌的一線治療地位。

                  2.2 新診斷轉移性鼻咽癌的維持治療——卡培他濱維持化療

                  卡培他濱維持治療能提高局部晚期鼻咽癌高危亞組患者的3年無失敗生存率,但其在轉移性鼻咽癌中的有效性和安全性尚不清楚。2022年2月中山大學腫瘤醫院向燕群教授團隊[11]在JAMA Oncology上發表了一項有關卡培他濱維持治療對新診斷轉移性鼻咽癌患者無進展生存率影響的III期、隨機對照臨床研究。該研究共納入104例新診斷的轉移性鼻咽癌患者,所有患者在接受4-6周期紫杉醇+順鉑+卡培他濱(TPC)誘導化療后腫瘤得到控制,隨后按1:1隨機分配到卡培他濱維持組(1000mg/m2,bid,d1-14,Q3W)或最佳支持治療組(BSC)。結果顯示,卡培他濱維持治療依從性好,中位維持化療周期數為24周期(2-34周期)?ㄅ嗨麨I組有23例(44.2%)進展或死亡,而BSC組有37例進展或死亡(71.2%)?ㄅ嗨麨I組中位PFS較BSC組顯著延長[35.9個月vs. 8.2個月,HR=0.44(95%CI:0.26-0.74;P=0.002)],客觀有效率更高(25% vs. 11.5%),中位有效時間持續更長(40個月vs. 13.2個月)。毒性反應方面,卡培他濱維持期間最常見的3-4級不良事件有貧血、手足綜合征、惡心嘔吐、疲勞和粘膜炎,沒有與治療相關的死亡病例,整體安全性可控。該研究結果為改善轉移性鼻咽癌療效提供了一個低毒有效的治療選擇。且該團隊正在開展一項針對轉移性鼻咽癌一線使用TPC對比GP方案的III期隨機對照研究,可能為這部分患者提供新的一線治療選擇。

                  2.3 不可手術的局部復發鼻咽癌治療——放療+免疫

                  中山大學腫瘤醫院陳明遠教授團隊開展了一項關于PD-1單抗特瑞普利單抗聯合IMRT治療不可手術的局部復發鼻咽癌的單臂、II期臨床研究[18],于2021年10月發表在Journal for Immunotherapy。該研究共納入25例患者,接受IMRT聯合特瑞普利單抗240mg,Q3W,最多7周期,主要研究終點是放療后3個月的客觀緩解率。結果顯示,中位隨訪時間14.6個月,放療后3個月評價總體反應率為79.2%(19例),疾病控制率為95.8%(23例)。1y-PFS高達91.8%(95%CI:91.7%-91.9%)。整體毒性反應可控,≥3級的晚期毒性反應主要有鼻咽壞死(28%)、鼻咽出血(12%)和牙關緊閉(4%)。該研究首次評估了特瑞普利單抗聯合IMRT在不可手術復發鼻咽癌中的作用,其安全性良好,反應率高,但因其樣本量較小,且缺乏對照,因此還需要更大型的隨機對照研究進一步證實特瑞普利在這部分患者中的作用。

                  2.4 可手術的局部復發鼻咽癌治療——內鏡手術vs. IMRT

                  隨著內鏡設備及手術技術的不斷改進,以及耳鼻喉科醫生對鼻咽顱底解剖認識的不斷加深,局部復發鼻咽癌內鏡手術相比再程調強放療的優勢逐漸凸顯。由中山大學附屬第一醫院文衛平教授聯合中山大學腫瘤醫院陳明遠教授團隊共同完成的一項對比分析內鏡手術和調強放療在治療可切除局部復發鼻咽癌中的療效和安全性的多中心、III期隨機對照臨床研究[20],于2021年3月發表在Lancet Oncology上。該研究共納入三個中心的200例局部復發鼻咽癌患者,腫瘤局限于鼻咽腔、后鼻孔或鼻中隔、咽旁淺間隙或蝶竇底壁,按1:1隨機分配至內鏡手術組或IMRT組。主要終點為3年總生存率。結果顯示,中位隨訪時間56個月,內鏡手術組的死亡風險降低53%,3年總生存率明顯優于調強放療組(85.8% vs. 68%,p=0.0015),且內鏡手術組的3年無病生存率和無局部區域復發生存率均明顯優于調強放療。但兩組的3年無遠處轉移生存率無顯著差異。毒性反應方面,接受內鏡手術治療的患者出現≥3級晚期不良事件的發生率為13%,而IMRT組發生率為37%。內鏡手術可顯著降低放射性腦損傷、顱神經損傷、耳毒性、口干、頸部組織損傷骨壞死、牙關緊閉、咽黏膜炎和鼻出血的發生率。其中IMRI組最常見的≥3級的放療相關晚期毒性反應是咽黏膜炎,發生率分別為26%。內鏡手術組≥3級手術相關的毒性反應發生率為6%,包括術中出血、術后出血、傷口感染和鼻甲粘連。該研究為可切除局部復發鼻咽癌患者的手術治療提供了強有力的證據,相比于調強放療,內鏡手術可顯著改善可切除復發鼻咽癌患者的總體生存率,可推薦作為該患者人群的標準治療方案,但仍需更多數據進一步證實這一治療策略的療效。

                  2.5 復發轉移鼻咽癌的后線治療探索——PD-1單抗單藥治療

                  特瑞普利單抗是重組人源化抗PD-1 IgG4單克隆抗體,臨床前研究顯示,其與國外上市的同類藥物相比具有很好的療效、安全性及低免疫原性。2021年1月,中山大學腫瘤醫院徐瑞華教授團隊在JCO上發表了一項關于特瑞普利單抗后線治療復發轉移鼻咽癌的多中心、單臂、II期臨床研究POLARIS-02[12]。該研究共入組來自17個中心的190例患者,均接受特瑞普利單抗3mg/kg,每兩周一次,直至疾病進展或出現不可耐受的毒性,主要終點為客觀緩解率(ORR)。結果顯示,在總體人群中,有5例完全緩解,34例部分緩解,40例疾病穩定,ORR為20.5%,達到主要研究終點,疾病控制率(DCR)為41.6%,中位緩解持續時間(DOR)為12.8個月,中位PFS為1.9個月,中位OS達17.4個月,且ORR與PD-L1的狀態無關。值得注意的是,患者的ORR與EBV DNA的下降有關,從基線檢查到第28天EBV DNA下降≥50%的患者ORR明顯高于下降幅度<50%的患者(48.3% vs. 5.7%,p=0.0001),提示血漿EBV DAN拷貝數的變化可預測免疫治療的療效。該研究作為迄今為止全球范圍內已完成的最大規模的針對一線標準治療失敗后的復發轉移鼻咽癌的免疫檢治療臨床研究,具有重大臨床意義,特瑞普利顯著改善了復發轉移鼻咽癌患者的生存,成為后線治療復發轉移鼻咽癌的新選擇。

                  另一項由張力教授牽頭開展的CAPTAIN研究評估了卡瑞利珠單抗治療既往至少二線化療失敗的復發/轉移性鼻咽癌患者的有效性和安全性[13],2021年11月發表在Journal for ImmunoTherapy of Cancer。該研究共入組156例患者,ECOG評分為0分的患者占15.4%,評分為1分的患者占84.6%。所有患者均接受過二線以上治療失敗后再接受卡瑞利珠單抗治療,其中41%的患者為三線及以上化療失敗。結果顯示,卡瑞利珠單抗三線及以上治療復發/轉移性鼻咽癌,客觀緩解率(ORR)28.2%,中位無進展生存期3.7個月,中位總生存期達17.4個月。雖然CAPTAIN研究入組患者基線較差,但最終的臨床結果卻令人驚喜。

                  基于以上兩項研究,國家藥品監督管理局已批準特瑞普利單抗和卡瑞利珠單抗用于治療既往接受過二線及以上系統治療失敗的復發轉移鼻咽癌患者的適應癥。

                  2.6 復發轉移鼻咽癌新一線治療探索——GP方案+PD-1單抗

                  鑒于PD-1單抗在復發轉移鼻咽癌后線治療中的效果較好,將其提前至一線治療的效果如何有待進一步研究。由中山大學腫瘤醫院徐瑞華教授團隊牽頭開展的有關特瑞普利單抗+ GP方案對比安慰劑+ GP方案一線治療復發轉移鼻咽癌的III期臨床研究(Jupiter 02)[14],2021年6月發表在Nature medicine。該研究共納入289例患者,是目前鼻咽癌一線治療樣本量最大的多中心III期臨床研究。按1:1隨機分配到特瑞普利+ GP組(n=146)或安慰劑+ GP組(n=143),主要終點為PFS。結果顯示特瑞普利組的中位PFS較安慰劑組延長3.7個月,[11.7個月 vs. 8個月,HR=0.52(95% CI:0.36-0.74,p=0.0003)],死亡風險降低40%,中位緩解持續時間長達10個月,比安慰劑組延長接近1倍,且安全性良好,毒副反應可控。

                  另一項類似的由中山大學腫瘤醫院張力教授牽頭的CAPTAIN-1ST研究,是一項評估卡瑞利珠單抗+ GP方案對比安慰劑+ GP方案一線治療復發轉移鼻咽癌的多中心、III期隨機對照研究[15],2021年6月發表在Lancet Oncology上。該研究共納入263例患者,按1:1隨機分配到卡瑞利珠單抗+GP組(n=134)或安慰劑+GP組(n=129),分別接受卡瑞利珠單抗200mg或安慰劑+GP方案,聯合治療4-6周期后,繼續接受卡瑞利珠單抗或安慰劑維持治療,直至疾病進展、毒性不可耐受或其他需要終止治療的情況,主要研究終點為PFS。研究結果顯示,卡瑞利珠單抗聯合GP能顯著延長患者的中位PFS [9.7個月vs. 6.9個月;HR=0.54(95%CI:0.39-0.76,p=0.0002)],疾病進展風險降低46%,兩組患者毒性反應可控。

                  兩項研究結果都肯定了PD-1單抗聯合GP方案作為復發轉移鼻咽癌一線治療的療效,聯合方案有望成為新的一線治療選擇,也因此特瑞普利單抗和卡瑞利珠單抗均已獲批局部復發轉移性鼻咽癌患者的一線治療,相信會使更多的晚期鼻咽癌患者獲益。

                  3.鼻咽癌放化療后毒副反應的有效預測和管理

                  鼻咽癌放化療中及放化療后伴隨的毒副反應嚴重影響患者的治療依從性及長期生活質量,對毒副反應進行積極有效的預測和管理是改善患者預后的重要內容。

                  3.1 鼻咽癌放療后腮腺分泌功能的預測——基于動態ADC的監測

                  盡管IMRT時代鼻咽癌的放療使腮腺的受照劑量大幅降低,但輻射引起的口干仍不可避免,嚴重影響患者生活質量。早期預測腮腺分泌功能的變化,通過調整放療計劃或使用某些特定的正常組織保護劑可能有利于降低放療后口干的發生率。電子科技大學醫學院附屬腫瘤醫院馮梅教授團隊[16]通過利用放療中腮腺ADC動態變化對頭頸腫瘤(主要是鼻咽癌)患者的腮腺分泌功能進行預測,結果顯示,從放療15次開始,隨著放療劑量的不斷增加,腮腺的平均ADC值逐漸增高,與腮腺的分泌功能和腮腺體積大小呈反比。通過功能影像對腮腺功能的改變進行早期無創性預測,將有利于臨床醫師對患者的治療計劃進行調整,以盡可能降低口干的發生率,提高患者生存質量。

                  3.2 鼻咽癌放療后腦損傷所致認知障礙的處理——長春西汀+地塞米松

                  鼻咽癌放療后腦損傷嚴重影響患者生存質量,如頭痛、嘔吐、記憶力減退、認知障礙等,早發現早治療是關鍵。臨床實踐中,一旦確診放療后腦損傷通常采用地塞米松、神經營養、高壓氧、腦血管擴張等藥物聯合盡快控制腦損傷,避免癥狀進一步加重。長春西汀作為半合成長春胺衍生物,對腦血管有較高的選擇性擴張作用。研究顯示長春西汀和地塞米松聯合用藥可增強抗炎和抗氧化的作用,改善患者放射性腦損傷所致的認知障礙,并可降低血清炎性細胞因子的表達水平,包括TLR2、TLR4、IL-20、IL-8、TNF-α、IFN-γ等。與地塞米松單藥治療相比,聯合治療顯著提高了患者精神狀態檢查評分[17]。

                  3.3 鼻咽癌放化療口腔黏膜炎的處理——益生菌混合制劑和頜面口腔按摩

                  口腔黏膜炎是鼻咽癌放化療過程中最常見的并發癥,發生率高達80%,嚴重影響患者的生活質量及治療依從性,甚至導致治療中斷,影響患者療效。臨床上常用康復新、雙花百合片等藥物進行預防或對癥處理,但仍然沒有公認的標準療法用于口腔黏膜炎的預防和治療。

                  一項使用益生菌混合制劑預防鼻咽癌放化療口腔黏膜炎的II期隨機臨床研究結果顯示[18],服用益生菌混合制劑的患者口腔黏膜炎發生率明顯降低。進一步機制研究發現,在大鼠模型中,益生菌混合制劑可以改善口腔黏膜炎的嚴重程度,降低炎癥反應,促使腸道菌群結構恢復正常?傊,益生菌混合制劑通過增強鼻咽癌患者的免疫反應和改變腸道微生物群的結構,顯著降低了口腔黏膜炎的嚴重程度。雖然此項研究入組了77例患者,也顯示出一定的效果,但研究中的益生菌混合制劑的安全性和具體作用機制還有待進一步研究確定。

                  此外,一項采用頜面口腔按摩的物理療法減輕鼻咽癌放療引起的重度口腔粘膜炎(≥3級)的II期、隨機對照研究結果發表在Radiotherapy and Oncology上[19]。共155例患者接受治療,1:1隨機分配到按摩組(n=76)和常規護理組(n=79),結果顯示按摩組重度口腔黏膜炎(SRTOM)的發生率明顯低于對照組(26.3% vs. 46.8%,P = 0.008)。按摩組RTOM和SRTOM的中位發生時間明顯晚于對照組(RTOM:12天vs 10天,HR= 0.52,P < 0.001;SRTOM:28.5天 vs 19天,HR=0.5579,P = 0.002),且按摩組RTOM和SRTOM的中位持續時間更短(RTOM:20.7天 vs 24.7天,P = 0.001;SRTOM:8.05天vs 13.08天,P < 0.001)。該研究中采用頜面口腔按摩的方式顯著降低重度口腔黏膜炎的發生率,為鼻咽癌放化療中的毒性控制提供了新的方向。

                  4.鼻咽癌預后預測模型的建立

                  鼻咽癌放化療后遠處轉移嚴重影響患者預后,及早預測這一類高轉移風險的患者并給予強化治療,或許能改變這部分患者的治療結局。

                  4.1 基于MRI深度學習建立局部晚期鼻咽癌無遠處轉移 生存預測模型

                  Zhang[20]等通過基于深度學習的磁共振特征模型對局部晚期鼻咽癌無遠處轉移生存進行預測研究。通過回顧性分析233例局部晚期鼻咽癌患者,利用深度學習構建基于MRI圖像(包括T2和T1增強序列)和臨床特征的預測模型。結果顯示,基于深度學習特征、N分期、血漿EBV DNA和治療方案構建的預測模型,可有效地將患者進行危險分層,有利于臨床上根據不同危險因素進行個體化診療策略的制定。

                  4.2 鼻咽癌早期轉移預測模型的建立

                  鼻咽癌放化療后6個月內即出現早期遠處轉移的患者治療效果很差,及早預測這一類高轉移風險的患者并給予強化治療,或許能改變這部分患者的治療結局。麥海強教授團隊[21]通過建立有效的預后列線圖來預測鼻咽癌患者發生早期轉移(治療后6個月內出現轉移)的風險,以指導強化治療的實施。該研究對9021例鼻咽癌患者按2/3和1/3的比例隨機分組,分別選擇6044和2977例患者作為研究對象,分為訓練組和驗證組。結果顯示,訓練組和驗證組中分別有174例(2.9%)和81例(2.7%)患者出現早期轉移。治療前血漿EBV DNA、N分期、LDH、ALP、BMI和性別是發生早期轉移的獨立預測因素;谝陨弦蛩亟⒌念A后列線圖能很好地預測早期轉移的發生風險,為患者的強化治療提供依據。

                  【主編】

                  郎錦義   四川省腫瘤醫院

                  胡超蘇   復旦大學附屬腫瘤醫院

                  馬 駿   中山大學附屬腫瘤醫院

                  【副主編】

                  陳曉鐘   浙江省腫瘤醫院

                  林少俊   福建省腫瘤醫院

                  易俊林   中國醫學科學院腫瘤醫院

                  朱小東   廣西醫科大學附屬武鳴醫院

                  馮 梅    四川省腫瘤醫院

                  【編委】(按姓氏拼音排序)

                  陳韻彬   福建省腫瘤醫院

                  范 銘   四川省腫瘤醫院

                  高 勁   安徽省立醫院

                  高 黎   中國醫學科學院腫瘤醫院

                  何 俠   江蘇省腫瘤醫院

                  胡德勝   湖北省腫瘤醫院

                  胡國清   華中科技大學同濟醫學院同濟醫院

                  金 風   貴州醫科大學附屬腫瘤醫院

                  蘭 美   四川省腫瘤醫院

                  李金高   江西省腫瘤醫院

                  劉秋芳   陜西省腫瘤醫院

                  劉士新   吉林省腫瘤醫院

                  秦繼勇   云南省腫瘤醫院

                  曲 頌   廣西醫科大學附屬腫瘤醫院

                  申良方   中南大學湘雅醫院

                  王佩國   天津市腫瘤醫院

                  王衛東   四川省腫瘤醫院

                  王孝深   復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院

                  王 穎   重慶市腫瘤醫院

                  王若崢   新疆醫科大學附屬腫瘤醫院

                  吳 慧   河南省腫瘤醫院

                  吳湘瑋   湖南省腫瘤醫院

                  夏云飛   中山大學附屬腫瘤醫院

                  翟利民   山東省腫瘤醫院

                  【專家顧問】(審稿專家)

                  洪明晃   中山大學附屬腫瘤醫院

                  盧泰祥   中山大學附屬腫瘤醫院

                  潘建基   福建省腫瘤醫院

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